ความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะทางพันธุกรรมของยีนไซโตโครมพีสามเอห้าของผู้บริจาคไตและการเกิดผลข้างเคียงต่อไตบริจาคจากยากดภูมิที่ออกฤทธิ์ต้านแคลซินิวริน

Abstract

Background ทาโครลิมุส (tacrolimus) เป็นยากดภูมิในกลุ่มยังยั้งแคลซินิวริน (calcineurin inhibitor) ที่ใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดปลูกถ่ายไต การใช้ทาโครลิมุสเป็นระยะเวลานานและการที่มีระดับยาในปริมาณสูงในเลือดจะส่งผลให้เกิดพิษต่อไตได้ (calcineurin inhibitor nephrotoxicity) ซึ่งเป็นปัจจัยหนึ่งที่ส่งผลให้การทำงานของไตปลูกถ่ายลดลง ในขณะที่หากระดับยาต่ำเกินไป (subtherapeutic drug level) ก็จะส่งผลให้เกิดการปฏิเสธไตเกิดขึ้น (acute rejection) ในปัจจุบันจึงใช้การเจาะวัดระดับยาเพื่อปรับขนาดยาทาโครลิมุสให้อยู่ในระดับปกติ อย่างไรก็ตามถึงแม้จะมีการวัดระดับยาแล้วก็ยังมีผู้ป่วยบางส่วนที่เกิดไตเป็นพิษจากยาในกลุ่มนี้ได้ ในการศึกษานี้จึงมุ่งเน้นการตรวจหาปัจจัยอื่นที่มีผลต่อการเกิดพิษต่อเนื้อไตจากยาทาโครลิมุส คือการตรวจหายีนของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมตาบอลิซึมของทาโครลิมุสคือ Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) เนื่องจากในไตที่ปลูกถ่ายจะมีจีโนไทป์ของ CYP3A5 ของผู้บริจาค ซึ่งอาจจะมีผลโดยตรงต่อการเมตาบอลิซึมของยาในเนื้อไต และส่งผลให้เกิดภาวะเป็นพิษต่อเนื้อไตจากยาแกลุ่มแคลซินิวรินได้ โดยสมมติฐานในการศึกษานี้คือในผู้รับบริจาคไตจากผู้บริจาคที่มีการแสดงของ CYP3A5 น้อย (*3/*3 allele) จะมีการเมตาบอลิซึมของยาที่เนื้อไตน้อย ทำให้ตรวจพบภาวะพิษต่อไต (calcineurin inhibitor nephrotoxicity) ได้มากกว่าไตที่มีการแสดงของ CYP3A5 มากกว่า (*1/*1 และ *1/*3 allele) Methods การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบ retrospective cohort เก็บข้อมูลผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ แบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มคือกลุ่มที่มี donor CYP3A5 expression (*1/*1 และ *1/*3 allele) และกลุ่มที่ไม่มี CYP3A5 expression (*3/*3 allele) วิธีการตรวจ genotype ในผู้ป่วยที่รับอวัยวะจากผู้บริจาคที่มีชีวิต (living donor) จะใช้วิธีการตรวจ real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) จากเลือดของผู้บริจาค และตรวจโดยการสกัด DNA จากชิ้นเนื้อไตที่เจาะตรวจ (allograft biopsy) ในผู้ป่วยที่รับอวัยวะจากผู้บริจาคที่เสียชีวิต (deceased donor) และมาทำ RT-PCR ต่อไปเช่นเดียวกัน ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาจะต้องได้รับทาโครลิมุสเป็นยากดภูมิหลักเท่านั้น การวินิจฉัยภาวะความเป็นพิษต่อไตปลูกถ่าย (calcineurin inhibitor nephrotoxicity) จะวินิจฉัยจากชิ้นเนื้อที่ไตได้รับการเจาะตรวจตาม surveillance biopsy ผลการศึกษาหลักที่ต้องการพิสูจน์คือการเกิดพิษของยายับยั้งแคลซินิวรินต่อไตปลูกถ่ายในกลุ่มที่มี CYP3A5 expression และกลุ่มที่ไม่มี CYP3A5 expression Results ผู้ป่วยทั้งหมด 50 คน แบ่งเป็นกลุ่ม CYP3A5 expression (*1/*1 และ *1/*3) 21 คนและ non-expression (*3/*3 allele) 29 คน ไม่มีความแตกต่างกันระหว่างสองกลุ่มในเรื่องของปริมาณทาโครลิมุสที่ใช้ ระดับยาที่วัดได้ระว่างการตรวจติดตามและอัตราการปฏิเสธไต พบว่าในกลุ่ม CYP3A5 non-expression มีอุบัติการณ์ของการเกิดพิษจากยาต้านแคลซินิวรินมากกว่ากลุ่ม CYP3A5 expression อย่างมีนัยะสำคัญทางสถิติ (72.% และ 33.3%, p-value <0.05) ค่ามัธยฐานของเวลาตั้งแต่ปลูกถ่ายไตจนถึงเวลาที่ตรวจพบพยาธิสภาพความเป็นพิษจากยาต้านแคลซินิวรินคือ 9 เดือนในกลุ่ม non-expression และ 105 เดือนในกลุ่ม expression การวิเคราะห์พหุตัวแปร (multivariate analysis) โดยวิธี cox regression พบว่าการมี CYP3A5 non-expression ในเนื้อไตรับบริจาคจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อเนื้อไตจากยาต้านแคลซินิวริน 3.91 เท่า (p-value <0.05) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม CYP3A5 expression Conclusions ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตที่ได้รับไตจากผู้บริจาคที่เป็น CYP3A5 non-expression มีความเสี่ยงต่อการเกิดพยาธิสภาพการเป็นพิษจากยาต้านแคลซินิวรินในเนื้อไตปลูกถ่ายมากกว่ากลุ่มที่เป็น CYP3A5 expression การลดระดับยาทาโครลิมุสหรือการเปลี่ยนไปใช้ยาในกลุ่มอื่นอาจจะลดความเสี่ยงในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้