พยาธิกำเนิดระดับโมเลกุลของการลดระดับการแสดงออกของ G6PD ในเซลล์มะเร็งปอด

Abstract

ลักษณะสำคัญอย่างหนึ่งของเซลล์มะเร็ง คือ การเปลี่ยนแปลงรูปแบบการใช้พลังงานและเมตาบอลิซึม ซึ่งวิถีเพนโตสฟอสเฟตเป็นวิถีที่ช่วยส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ โดยมีเอนไซม์กลูโคส 6 ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส (G6PD) เป็นกุญแจสำคัญในปฏิกิริยา จากการศึกษาก่อนหน้าพบว่า G6PD มีการแสดงออกมากขึ้นในเซลล์มะเร็งหลายชนิด เช่นเซลล์มะเร็งตับ อีกทั้งจากการทดสอบระดับการแสดงออกของยีนเทียบกับเซลล์ปกติโดยใช้โปรแกรม CU-DREAM (Connection Up- and Down-Regulation Expression Analysis of Microarrays) พบว่า G6PD มีการแสดงออกเพิ่มมากขึ้นในเซลล์มะเร็งตับ และมะเร็งปอด โดยมะเร็งปอดสามารถพบได้เป็นอันดับ 2 ของผู้ป่วยมะเร็ง อีกทั้งอัตราการรอดชีวิตภายหลังการตรวจพบโรคมะเร็งปอดนั้นต่ำ ปัจจุบันพบว่ายังมีผู้ป่วยมะเร็งปอดบางรายที่ไม่ตอบสนองต่อยาและวิธีการรักษาแบบอื่น งานวิจัยนี้จึงศึกษาระดับการแสดงออกและบทบาทของ G6PD ต่อมะเร็งปอดทั้งในเนื้อเยื่อของผู้ป่วยมะเร็งปอดและเซลล์เพาะเลี้ยง ในการศึกษาวิจัยในครั้งนี้ ได้ทำการย้อมตัวอย่างชิ้นเนื้อจากผู้ป่วยมะเร็งปอดชาวไทย 64 รายพบการย้อมติด G6PD ในส่วนของเซลล์มะเร็งทั้งหมดเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติข้างเคียง อีกทั้งพบการย้อมติด G6PD ใน non-small cell (NSCLC) ร้อยละ 81.8 (36/44 ราย) และ small cell ร้อยละ 10 (2/20) ซึ่งแสดงให้เห็นว่า G6PD มีความสำคัญต่อมะเร็งปอดโดยเฉพาะชนิด NSCLC อีกทั้งผลการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ G6PD โดยใช้ DHEA และการลดระดับการแสดงออกของ G6PD โดย siRNA สามารถยับยั้งระดับการเพิ่มจำนวนเซลล์, migration และ colony formation ใน NCI-H1975 และ NCI-H292 ได้ โดยการยับยั้งเอนไซม์ G6PD ไปรบกวนการแสดงออกของโปรตีนต่างๆ ที่ควบคุม DNA methylation และ apoptosis โดยไปเพิ่มขึ้นการแสดงออกของยีน DNMT3a และ Bax/Bcl-2 ซึ่งการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวน่าจะส่งผลให้วัฏจักรของเซลล์หยุดลง ระดับ apoptosis เพิ่มขึ้น และ ระดับ methylation ของ genome ที่เปลี่ยนแปลงไป ส่งผลกระทบให้การเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งปอดถูกยับยั้ง ผลการวิจัยทั้งหมดแสดงให้เห็นถึงบทบาทของเอนไซม์ G6PD ที่มีความสำคัญอย่างมากต่อการพัฒนาของเซลล์มะเร็งปอดชนิด NSCLC ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ในทางการแพทย์ที่จะพัฒนายายับยั้งการทำงานของเอนไซม์ G6PD ในการรักษามะเร็งต่อไปในอนาคต