Please use this identifier to cite or link to this item:
https://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/75453
| Title: | การสังเคราะห์และศึกษาคุณลักษณะของโพลอกซาเมอร์-ไมโคฟีนอลิกแอซิด คอนจูเกตส์ |
| Other Titles: | Synthesis and characterization of poloxamer-mycophenolic acid conjugates |
| Authors: | สิริลักษณ์ จินดาพล จุฑารัตน์ ศศิวชิรางกูล |
| Advisors: | พรชัย โรจน์สิทธิศักดิ์ |
| Other author: | คณะเภสัชศาสตร์ |
| Advisor's Email: | [email protected] |
| Subjects: | การพัฒนายา Drug development ยา -- ผลข้างเคียง Drugs -- Side effects |
| Issue Date: | 2558 |
| Publisher: | คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย |
| Abstract: | Mycophenolic acid (MPA) เป็นยากดภูมิคุ้มกันโดยกลไกการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ nosine monophosphate dehydrogenase (MPDH) MPA ถูกนำมาใช้เพื่อป้องกันการต่อต้านในการปลูกถ่ายไต อย่างไรก็ตาม MPA มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำเนื่องจากละลายน้ำได้น้อย (0.0355 มิลลิกรัมต่อมิลลิลิตร) และมีผลข้างเคียงที่เป็นข้อจำกัดที่สำคัญในการนำไปใช้ ในปัจจุบัน ยาที่มีจำหน่ายในท้องตลาดคือ mycophenolate mofetil (MMF) ซึ่งถูกพัฒนาขึ้นโดยเป็นอนุพันธ์ morpholinoethy( ester prodrus ของ MPA เพื่อเพิ่มชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ MPA โดยมีขนาดการใช้ 1-2 กรัมต่อวัน แต่เนื่องด้วยขนาดยาของ MMF ที่สูง จึงสามารถก่อให้เกิดผลข้างเคียง เช่น ความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหาร ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ อ่อนแรง ปวดกล้ามเนื้อ และอาการวิตกกังวล ในงานวิจัยนี้ มีวัตถุประสงค์เพื่อสังเคราะห์และศึกษาคุณลักษณะของ poloxamer407 (P407)-MPA conjugate เพื่อเพิ่มการละลายในน้ำของ MPA การสังเคราะห์ P407-MPA conjugate ประกอบไปด้วย 4 ขั้นตอน ขั้นตอนแรกเริ่มจากการ เปลี่ยนแปลงหมู่ hydroxyl ที่ปลายของ P407 เป็นหมู่ tosylate ester โดยใช้ tosyl chloride (TSC) และ triethylamine (Et3N) ขั้นตอนที่สอง หมู่ tosyl ของสารมัธยันต์ P407 tosylate ester (P407-0Ts) ถูกแทนที่ด้วยหมู่ primary amine โดยใช้ ammonium hydroxide (25% V/V NH4OH) ได้ P407-NH, ขั้นตอนที่สาม MPA ทำปฏิกิริยากับ N-hydroxysuccinimide (NHS) เกิดเป็นสารมัธยันต์ MPA-NHS โดยใช้ 1-Ethy1-3-(3-dimethylaminopropy/carbodlimide (EDC) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ขั้นตอนสุดท้าย นำ P407-NH, และ MPA-NHS มาทำปฏิกิริยาเกิดเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้าย P407-MPA conjugate สารสังเคราะห์ทุกตัวถูกตรวจสอบโครงสร้างด้วย nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy ทั้งนี้ ร้อยละของ MPA ที่ตรวจพบหลังจากการไฮโดรไลซ์ P407-MPA conjugate ที่สังเคราะห์ขึ้นในสภาวะที่เป็นกรด เท่ากับ 4.3%w/w ค่าความเข้มข้นที่ต่ำที่สุดที่ก่อให้เกิด micelle (critical micelle concentration, CMC) ของ P407-MPA conjugate ซึ่งวัดด้วยเทคนิค fluorescence spectroscopy เท่ากับ 1.778x10-3 mM โดยสรุป ในงานวิจัยนี้ประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์ P407-MPA conjugate และสารที่สังเคราะห์ได้สามารถนำไปศึกษาคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและฤทธิ์ทางชีวภาพต่อไป เพื่อพัฒนาเป็นยากดภูมิคุ้มกันตัวใหม่ |
| Other Abstract: | Mycophenolic acid (MPA) is an immunosuppressant, an inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH). It is widely used to prevent the renal transplant rejection. However, poor bioavailability due to its low solubility (0.0355 mg/mL) and side effects are still the major drawbacks. To improve the oral bioavailability of MPA, a commercially available mycophenolate mofetil (MMF) was developed as a morpholinoethyl ester prodrug of MPA with 1-2 g daily dose. According to the high dose administration, MMF can also cause side effects such as gastrointestinal toxicity, thrombocytopenia, weakness, myalgia and anxiety. The objective of this study is to synthesize and characterize a poloxamer407 (P407)-MPA conjugate to improve water solubility of MPA. The P407-MPA conjugate can be synthesized via 4 steps. Firstly, the terminal hydroxyl group of P407 was converted to tosylate ester using tosyl chloride (TsCl) and triethylamine (Et3N). Secondly, tosyl groups of P407 tosylate ester intermediates (P407-0Ts) were displaced by primary amine group using ammonium hydroxide (25%V/V NH4OH) to obtain P407-NH2. Thirdly, MPA reacted with N-hydroxysuccinimide (NHS) to form MPA-NHS intermediate using 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) as a catalyst. Lastly, the reaction of P407-NH2 and MPA-NHS resulted in the P407-MPA conjugate as a final product. All synthesized compounds were structurally elucidated by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The percentage of MPA after acidic hydrolysis of the synthesized P407-MPA conjugate was found to be 4.3%w/w. The critical micelle concentration (CMC) of the P407-MPA conjugate measured by fluorescence spectroscopy was 1.778x10-3 mM. In conclusion, the P407-MPA conjugate was successfully synthesized and could be further evaluated on its physicochemical and biological properties as a novel immunosuppressant. |
| Description: | โครงงานเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาตามหลักสูตรปริญญาเภสัชศาสตร์บัณฑิต สาขาวิชาการค้นพบและพัฒนายา คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ปีการศึกษา 2558 |
| URI: | http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/75453 |
| Type: | Senior Project |
| Appears in Collections: | Pharm - Senior projects |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Pharm_SeniorProject_3.7_2558.pdf | ไฟล์โครงงานทางวิชาการฉบับเต็ม(3.7-2558) | 1.39 MB | Adobe PDF | View/Open |
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.